SMART-AD-DETECT: Premikanje meja detekcije zgodnje Alzheimerjeve bolezni
Šifra projekta: J1-70022
Vodja projekta: asist. razisk. dr. Jerneja Kladnik
Trajanje projekta: 1.3.2026 do 28.2.2029
Povzetek:
Alzheimerjeva bolezen je progresivna ireverzibilna nevrodegenerativna bolezen, ki jo je leta 1906 prvič opredelil Alois Alzheimer. Simptomi, med njimi tudi izguba spomina, so povezani s patofiziološkimi spremembami v možganih, ki vključujejo razvoj plakov amiloida beta in nevrofibrilarnih pentelj proteina tau, ki sta dva glavna biooznačevalca Alzheimerjeve bolezni. Trenutno se te patološke spremembe diagnosticirajo v možganih s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) z radioizotopsko označenimi molekulskimi sondami in/ali z lumbalno punkcijo cerebrospinalne tekočine, v kateri se prav tako nahajajo biooznačevalci Alzheimerjeve bolezni. Vendar pa sta oba postopka invazivna, zahtevata specializirano opremo in nestabilne kratkožive radioizotope in sta zato izjemno draga ter neprijetna za bolnike. Tako se ti metodi uporabljata samo za potrditev diagnoze, ko so simptomi Alzheimerjeve bolezni že izraženi.
Biooznačevalci Alzheimerjeve bolezni pa so prisotni tudi v krvi. Glavni cilj projekta je razviti pametne fluorescenčne molekulske sonde, ki bodo biooznačevalce, značilne za zgodnje faze Alzheimerjeve bolezni, prepoznale v krvni plazmi. V sodelovanju z znanstveniki s področja kemije, farmacije, medicine in računalništva si bomo tako prizadevali za poglobitev razumevanja zgodnjih sprememb, povezanih z biooznačevalci omenjene bolezni in s tem prispevali k razvoju novih diagnostičnih orodij. Taka diagnostika bo imela številne prednosti pred že obstoječimi postopki, saj bo edini neprijeten del postopka odvzem krvi, ki pa je del rutinske dejavnosti v večini zdravstvenih ustanov. Za analizo krvi bo uporabljena oprema, ki bo enostavnejša in cenovno veliko bolj ugodna napram instrumentom, ki so trenutno v uporabi za diagnostiko Alzheimerjeve bolezni.
Delovanje fluorescenčne molekulske sonde bo temeljilo na njeni selektivni vezavi na plazemske biooznačevalce, pri čemer bo molekula oddala značilen fluorescenčni signal. Za optimalno delovanje bo tako morala imeti ustrezne optične in vezavne lastnosti, kar bomo upoštevali pri načrtovanju njene strukture. Načrtovanje bo poleg bogatega lastnega znanja, znanja iz svetovne zakladnice in kemijske dedukcije podprto s teoretično kemijo in umetno inteligenco. Pripravljene spojine bodo morale prestati vrsto preliminarnih testov in potrditev, vključno z in vitro testi na agregatih amiloida beta in proteina tau ter ex vivo testi na postmortem pridobljenih možganskih tkivih bolnikov s klinično potrjeno Alzheimerjevo boleznijo. V končni fazi bomo molekulo, ki bo izkazovala najboljše lastnosti, testirali na krvni plazmi. Med številnimi izzivi projekta sta selektivnost in občutljivost metode, saj je koncentracija biooznačevalcev v plazmi izjemno nizka, prisotni pa so še številni drugi proteini, ki bi lahko interagirali s fluorescenčno molekulsko sondo. Te izzive bomo naslovili z implementacijo nanomateralov in naprednimi analitskimi tehnikami.
“Graphical abstract”, avtorji Košmrlj et al.,
pod licenco CC BY 4.0.
Sodelujoče institucije:
- Univerza v Ljubljani, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo (UL FKKT),
- Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo (UL FFA),
- Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta (UL MF),
- Univerza v Ljubljani, Fakulteta za računalništvo in informatiko (UL FRI),
- Institut "Jožef Stefan" (IJS),
- Skupina za radiokemijo in jedrsko slikanje (CIC biomaGUNE, Španija),
- Oddelek za molekularno in medicinsko farmakologijo, David Geffen School of Medicine, Univerza Kalifornije, Los Angeles (UCLA, ZDA),
- Univerza za tehnologijo in ekonomijo v Budimpešti (UTEB, Madžarska),
- Univerza v Barceloni (UB, Španija),
- Univerza v Utrechtu (UU, Nizozemska).
Člani raziskovalne skupine:
- asist. razisk. dr. Jerneja Kladnik (UL FKKT),
- prof. dr. Janez Košmrlj (UL FKKT),
- prof. dr. Marjan Jereb (UL FKKT),
- znan. sod. dr. Ross David Jansen-van Vuuren (UL FKKT),
- asist. razisk. Matic Rogan (doktorski študent; UL FKKT),
- asist. Luka Jedlovčnik (mladi raziskovalec; UL FKKT),
- prof. dr. Stanislav Gobec (UL FFA),
- izr. prof. dr. Damijan Knez (UL FFA),
- doc. dr. Anže Meden (UL FFA),
- asist. dr. Svit Ferjančič Benetik (UL FFA),
- asist. Peter Mastnak Sokolov (mladi raziskovalec; UL FFA),
- prof. dr. Mara Bresjanac (UL MF),
- asist. Lana Blinc (doktorska študentka; UL MF),
- izr. prof. dr. Matevž Pesek (UL FRI),
- asist. Andraž Juvan (doktorski študent; UL FRI),
- doc. dr. Slavko Kralj (IJS),
- Maja Caf (doktorska študentka; IJS),
- dr. Jordi Llop (CIC biomaGUNE),
- prof. ddr. Jorge R. Barrio (UCLA),
- izr. prof. dr. Julianna Oláh (UTEB),
- prof. dr. Raimon Sabaté (UB),
- prof. dr. Stefan Rüdiger (UU).