SynCAER: Sinteza in vrednotenje naravnih produktov cerulomicinov kot farmacevtskih učinkovin in gradnikov v načrtovanju kovinskih učinkovin
Šifra projekta: J1-70040
Vodja projekta: doc. dr. Jakob Kljun
Trajanje projekta: 1.3.2026 do 28.2.2029
Povzetek:
Cerulomicini (Cae) so skupina naravnih spojin, ki jih proizvajajo nekatere vrste bakterij, zlasti Streptomyces caeruleus in Actinoalloteichus cyanogriseus. Zanje je značilna edinstvena kemijska struktura, ki vključuje 2,2'-bipiridinsko ogrodje. Ta strukturna značilnost je pomembna, saj prispeva k njihovi biološki aktivnosti. Sinteza cerulomicinskih substratov za namene nadaljnjega razvoja zdravil je danes dolgotrajna, draga in neizvedljiva, saj ti večstopenjski postopki pogosto vključujejo brezvodne reakcijske pogoje, uporabo eksplozivnih reagentov, izjemno nizke temperature ali drage kovinske katalizatorje z relativno visokimi deleži katalizatorjev (do 10 %). V okviru predlaganega projekta želimo optimizirati in nadalje razviti sintezno pot brez kovinskih reagentov do cerulomicina E (CaeE) in njegovih analogov v gramskih količinah. Prav tako želimo uporabiti nedavno opisane reakcije spajanja, ki vključujejo poceni in dostopne 3d kovinske (predvsem nikelj, železo ali kobalt) soli ali njihove komplekse, za razvoj zelenih in trajnostnih sintetičnih protokolov za pripravo CaeE in njegovih analogov v gramskem merilu. Druga težava pri cerulomicinih kot skupini potencialnih zdravil vključuje prisotnost dveh kemijsko zelo reaktivnih skupin, aldehidne funkcionalne skupine in kelatnega bipiridinskega ogrodja. Čeprav to lahko predstavlja težavo pri razvoju zdravil iz samih cerulomicinov, želimo izkoristiti kemijsko reaktivnost omenjenih delov in ustvariti knjižnico spojin sintetičnih cerulomicinov, v katerih je aldehid derivatiziran z zaščitno skupino ali pretvorjen v manj reaktivno dušikovo funkcionalno skupino (Schiffovo bazo). Poleg tega načrtujemo vključitev cerulomicinov kot gradnikov za ustvarjanje knjižnice zdravil na osnovi kovin s poudarkom na kovinskih zvrsteh, ki se uporabljajo pri zdravljenju rakavih obolenj (npr. Pt v cisplatinu, karboplatinu in oksaliplatinu) kot tudi kovinskih zvrsti z obetavnimi rezultati v predklinični fazi (npr. kompleksi trikarbonil-renija(I)). Čeprav so bile biološke lastnosti izbranih naravnih cerulomicinov raziskane, splošni potencial samih cerulomicinov ali kot gradnikov za razvoj kovinskih učinkovin večinoma ni znan. Pregled literature kaže, da naravno izolirani cerulomicini niso zanimivi le kot protimikrobne spojine, temveč kažejo še večji terapevtski potencial proti raku in kot imunomodulatorji. V okviru tega projekta želimo s testiranjem na celičnih modelih oceniti protirakave lastnosti pripravljenih cerulomicinov in kovinskih spojin na osnovi kaerulomicina ter z ustreznimi testi oceniti imunomodulatorne lastnosti pripravljenih cerulomicinov in kovinskih spojin na osnovi cerulomicina.
Sodelujoče institucije:
- Univerza v Ljubljani, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo (UL FKKT),
- Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo (UL FFA).
Člani raziskovalne skupine:
- doc. dr. Jakob Kljun (UL FKKT),
- prof. dr. Iztok Turel (UL FKKT),
- Karmen Klančar (UL FKKT).
- izr. prof. dr. Izidor Sosič (UL FFA),
- izr. prof. dr. Martina Gobec (UL FFA).