FKKT

Članek o sintezi in lastnostih CF3S-funkcionaliziranih peptidov v Journal of Organic Chemistry med najbolj branimi v septembru

Jure Gregorc in Jernej Iskra s Katedre za organsko kemijo UL FKKT sta v sodelovanju s francoskimi kolegi (CY Cergy Paris Université in Université Paris-Saclay) razvila metodo za direktno uvedbo trifluorometiltio (CF₃S-) skupine v aromatske aminokislinske ostanke kot pristopa za izredno povečanje lokalne hidrofobnosti modificiranih peptidov. Rezultati raziskave so bili nedavno objavljeni v reviji Journal of Organic Chemistry (povezava na članek v odprtem dostopu). Članek je bil izpostavljen na portalu ChemistryViews založbe Chemistry Europe, Wiley (dostop do novice) in je bil ob izidu te novice med 20 najbolj branimi članki revije J. Org. Chem.

Funkcionalizirane aminokisline so med najpomembnejšimi ogrodji za zdravila na osnovi majhnih molekul (>30 % zdravil na tržišču vsebuje aminokislinski fragment). Uvedba  funkcionalnih skupin, ki vsebujejo fluor, v stranske verige peptidov omogoča prilagajanje njihovih fizikalno-kemijskih lastnosti ter potencialno izboljševanje farmakokinetičnih parametrov, kot so metabolična stabilnost in prehajanje skozi biološke membrane. Sinteza in uporaba aminokislin, ki vsebujejo fluorirane motive v kombinaciji s halkogeni, predstavljata manj raziskano področje, kljub njihovim obetavnim lastnostim, kot sta povečanje hidrofobnosti in biološke razpoložljivosti. Med njimi je predvsem zanimiva funkcionalna skupina CF₃S zaradi izredno visoke lipofilnosti ter ugodnega farmakokinetičnega profila. Zaradi naraščajočega zanimanja za raznolike fluorirane aminokisline pri načrtovanju peptidov je razvoj robustnih metod za pridobivanje enantiomerno čistih gradnikov v gramskem merilu izredno pomemben.

V članku avtorji poročajo o sintezi novih trifluorometiltioliranih gradnikov na osnovi triptofana in tirozina v večgramskem merilu ter pripravi novih CF₃S-analogov biološko pomembnih monoaminov, kot so dopamin, serotonin in triptamin. Razvita metoda omogoča tudi kemoselektivno funkcionalizacijo triptofanskih ostankov modelnih peptidov v pozni stopnji (angl. late-stage functionalization). Z metodo sinteze peptidov na trdnem nosilcu (SPPS) so sintetizirali nove analoge opioidnih agonistov na osnovi endomorfina. Uvedba motiva CF₃S v peptidne sisteme izredno poveča lokalno hidrofobnost ter kislost bližnjih funkcionalnih skupin, kar so dokazali z določitvijo kromatografskega indeksa hidrofobnosti in vrednosti pK_a. Tovrstna modulacija hidrofobnih interakcij in tvorbe vodikovih vezi nakazuje na visoko uporabno vrednost aminokislinskih gradnikov, ki vsebujejo žveplo in fluor, v medicinski kemiji. Nadaljnje biološke raziskave knjižnice fluoriranih nevropeptidnih ligandov so že v teku.