Z borom bogati peptidi in proteini za multimodalno zdravljenje glioblastoma in drugih zapletenih oblik raka s terapijo z zajetjem nevtronov v boru
Šifra projekta: J1-60006
Vodja projekta: izr. prof. dr. Martin Gazvoda
Trajanje projekta: 1.1.2025 do 31.12.2027
Člani raziskovalne komisije:
- izr. prof. dr. Martin Gazvoda (UL FKKT)
- Anže Jenko (UL FKKT)
- Urban Barbič (UL FKKT)
- prof. dr. Janez Košmrlj (UL FKKT)
- doc. dr. Janez Cerkovnik (UL FKKT)
- prof. ddr. Boris Turk (IJS)
- prof. dr. Marko Fonović (IJS)
- doc. dr. Marko Štrok (IJS)
- izr. prof. dr. Radojko Jaćimović (IJS)
- dr. Leja Rovan (IJS)
- izr. prof. dr. Matej Huš (KI)
- dr. Matic Pavlin (KI)
Sodelujoče institucije:
- Institut "Jožef Stefan" (IJS)
- Kemijski inštitut (KI)
Povzetek:
Koncept terapije z zajetjem nevtronov v boru (angl. Boron Neutron Capture Therapy, BNCT) za zdravljenje raka, ki ga je pred skoraj stoletjem postavil Gordon Locher, je skoraj idealen, saj predpostavlja selektivno uničevanje posameznih celic znotraj tkiva. Koncept temelji na edinstveni sposobnosti izotopa bora 10 (10B), da zajame termične nevtrone, pri tem se tvori nestabilen izotop 11B, ki razpade na 7Li in α (4He) delec, pri tem slednji predstavlja vir potencialno smrtonosnega sevanja. Proizveden alfa (α) delec deluje na dolžini 10 um, kar ustreza premeru ene celice. Smrtonosno sevanje je tako omejeno na eno celico in v nevtronskem polju se posledično uničijo zgolj celice, ki vsebujejo ustrezno količino bora. Razvoj definiranih struktur (agentov), bogatih z borom, ki lahko selektivno dostavijo bor v tumorske celice, je najpomembnejši predpogoj za učinkovito BNCT. Na ta način je omogočena dvojna selektivnost za uničenje tumorskih celic: selektivna obogatitev tumorskih celic z borom in nadzor nad mestom nevtronskega obsevanja. Ena izmed najbolj obetavnih lastnosti BNCT je njen potencial za zdravljenje neoperabilnih rakov, npr. tumorjev glave in vratu ter metastaz, ki imajo slabo prognozo in jih je težko zdraviti z obstoječimi metodami. Čeprav je konceptualno skoraj idealen, BNCT še ni splošno uporabljana možnost zdravljenja v klinični praksi. Kljub številnim poskusom razvoja sistemov za selektivno dostavo bora v ciljne celice (tkiva), le-ta še vedno ostaja nerešen izziv. Za najbolj obetavne sisteme veljajo agenti, ki temeljijo na tarčni molekuli na katero so kovalentno vezane z borom-bogate komponente, med takšnimi sistemi so najbolj obetavne strukture na osnovi peptidov in proteinov. Karborani, z borom bogati klastri, zaradi svoje visoke vsebnosti bora, na drugi strani veljajo za idealen tovor le-tega.
Krovni cilj projektnega predloga je prikazati potencial multimodalnega pristopa zdravljenja neoperabilnih in težko ozdravljivih vrst raka, kot je npr. glioblastom, z uporabo z borom bogatih (terapevtskih) peptidov in proteinov v kombinaciji z BNCT. V ta namen je naš cilj izboljšati razumevanje priprave z borom-bogatih spojin, s poudarkom na identifikaciji tarčnih sredstev na osnovi peptidov in proteinov za selektivno dostavo bora za BNCT. V predloženem projektnem predlogu želimo razviti sintezne pristope, ki bodo omogočali selektivno in kontrolirano uvedbo z borom-bogatih molekul v biomolekule. Tako pripravljena tarčna sredstva za dostavo bora bi idealno ohranila svoj terapevtski profil, hkrati pa omogočala selektivno in zadostno dostavo bora v ciljne celice. Bioaktivnost terapevtikov, v kombinaciji z njihovo hkratno uporabo kot sistemov za dostavo bora (karborana), bi lahko nadalje uveljavila opisani pristop kot multimodalno metodo zdravljenja. V ta namen bomo (i) razvili z borom bogate peptide in proteine, (ii) ovrednotili njihove biofizikalne lastnosti in biološko aktivnost, (iii) z borom bogate biomolekule, ki bodo ohranile svojo strukturo in aktivnost, bomo ovrednotili v in vitro BNCT študijah.