FKKT

Uvod

Skozi pretekla desetletja so s paladijem katalizirane reakcije pripajanja postale univerzalno orodje za tvorbo ogljik-ogljik vezi, kot tudi ogljik-heteroatom vezi, tako na področju akademskih kot industrijskih aplikacij. Na področju reakcij pripajanja se je za tvorbo substituiranih alkinov najbolj uveljavila reakcija med aril oziroma vinil halogenidi ter terminalnimi alkini (Slika 1). Reakcija je znana kot Sonogashirova reakcija pripajanja. Uporaba Sonogashirove reakcije v industrijske namene je dobro opisana. Razvila sta se dva postopka za s paladijem katalizirano alkiliranje. Razlika med njima izvira glede uporabe ko-katalizatorjev in sicer so pri originalnem Sonogashirovem postopku poleg paladijevih katalizatorjev v vlogi ko-katalizatorja uporabljene bakrove(I) soli. Kljub številnim pozitivnim učinkom na potek reakcije pa uporabo bakra v vlogi ko-katalizatorja pri Pd/Cu katalizirani Sonogashirovi reakciji spremljajo tudi nekatere slabosti kot so npr. uporaba ekološko neprijaznih reagentov, tvorba neželjenih stranskih homodimerov iz alkinov in potreba po izključitvi kisika iz reakcijske zmesi. V želji po minimizaciji negativnih plati sinteze substituiranih alkinov se je razvila Sonogashirova reakcija brez bakra, znana tudi kot Heck–Cassar pripajanje oziroma alkiniliranje po Hecku.

Slika 1. Reakcijska shema dveh različnih pristopov pri izvedbi Sonogashirovega pripajanja.

Razumevanje reakcijskih mehanizmov je ključnega pomena za razumevanje kemijskih procesov, saj omogoča načrtovanje in optimizacijo reakcijskih pogojev, razširja področje uporabnih substratov in hkrati vodi do boljših izkoristkov kemijskih reakcij, zmanjšuje uporabo izhodnih surovin ter problematičnih odpadkov. Kljub velikemu uspehu, tako na akademskem kot tudi industrijskem področju, pa so pri Sonogashirovi reakciji brez bakra ključna mehanistična vprašanja ostala nerešena. To se odraža v visokih količinah paladija, ostrejših reakcijskih pogojih ter omejeni uporabi Sonogashirove reakcije brez bakra.

V nasprotju s trenutno sprejetim mehanizmom predvidevamo, da Sonogashirova reakcija brez bakra poteka preko tandemskega Pd/Pd dvojnega cikla, kot je to prikazano na Sliki 2b. Nov koncept izvira iz našega nedavnega doprinosa na področju Sonogashirove reakcije (Chem. Commun. 2016, 52, 1571–1574). V nasprotju s trenutno sprejetim mono-kovinskim mehanizmom (Slika 2a), napovedujemo potek reakcije preko tandemskega Pd/Pd cikla, ki vključuje več-stopenjsko transmetalacijo.

Slika 2. (a) Trenutno sprejet mono-ciklični mehanizem za Sonogashirovo pripajanje brez bakra. (b) Bi-ciklični mehanistični predlog za Sonogashirovo pripajanje brez bakra.

Cilji

Dva najpomembnejša cilja tega raziskovalnega projekta sta: (i) potrditi naš predlagan reakcijski mehanizem za Sonogashirovo reakcijo brez bakra, ki se bistveno razlikuje od trenutno sprejetega mehanističnega predloga, in (ii) na podlagi dognanj o reakcijskem mehanizmu oblikovati reakcijske pogoje za učinkovito in okolju prijazno izvedbo Sonogashirove reakcije brez bakra.
Za predlagan reakcijski mehanizem bomo zagotovili trdne eksperimentalne dokaze. Za dodatno potrditev bomo eksperimentalne rezultate podkrepili in primerjali s teoretičnimi DFT izračuni. Rezultati tega raziskovalnega projekta bodo pomembno vplivali tudi na razumevanje drugih procesov, kataliziranih s kovinami prehoda, kar bo imelo velik vpliv na nadaljni razvoj reakcij pripajanja. 

Faze projekta

Projekt je razdeljen na več faz, od katerih bodo začetne namenjene eksperimentalnim študijam mono-cikličnega in bi-cikličnega mehanizama z uporabo klasičnih fosfinskih ligandov, eksperimentalne rezultate bomo primerjali z računalniškami DFT izračuni. Sledile bodo kinetične študije posamenznih stopenj reakcijskih mehanizmov. Pridobljeno znanje o mehanizmu reakcije bomo v zaključnih fazah projekta uporabili za načrtovanje učinkovitega in okolju prijaznega Sonogashirovega pripajanja brez bakra.  

Rezultati

Odkrili smo, da Sonogashirova reakcija pripajanja brez bakra poteka po  t.i. bicikličnem in ne monocikličnem mehanizmu, kot je bilo doslej napačno predpostavljeno. Eksperimentalne dokaze smo našli v identifikaciji reaktivnih intermediatov s pomočjo sodobnih tehnik jedrske magnetne resonance in masne spektrometrije ter v kinetičnih študijah. Izvedli smo tudi teoretične DFT študije, ki so se skladale z eksperimentalnimi ugotovitvami. Transmetalacija med paladijevim oksidativnim aduktom in paladijevim acetilidom povezuje dva katalitska paladijeva cikla in je ključen korak reakcijskega mehaznizma.
 
M. Gazvoda, M. Virant, B. Pinter, J. Košmrlj: Mechanism of copper-free Sonogashira reaction operates through palladium-palladium transmetallation. Nature Communications 2018, 9, 4814 (link).

Bibliografske reference, povazene s tematiko projekta

1. G. Strle, J. Cerkovnik: A simple and efficient preparation of high-purity hydrogen trioxide (HOOOH). Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 9917–9920.
2. M. Gazvoda, M. Virant, A. Pevec, D. Urankar, A. Bolje, M. Kočevar, J. Košmrlj: A mesoionic bis(Py-tzNHC) palladium(II) complex catalyses ‘‘green’’ Sonogashira reaction through an unprecedented mechanism. Chem. Commun. 2016, 52, 1571–1574.
3. D. Hirose, M. Gazvoda, J. Košmrlj, T. Taniguchi: Advances and mechanistic insight on the catalytic Mitsunobu reaction using recyclable azo reagents. Chem. Sci. 2016, 7, 5148–5159.
4. D. Hirose, M. Gazvoda, J. Košmrlj, T. Taniguchi: The “Fully catalytic system” in Mitsonobu reaction has not been realized yet. Org. Lett. 2016, 18, 4036–4039.
5. M. Jereb, L. Hribernik: Conversion of thiols into sulfonyl halogenides under aerobic and metal-free conditions. Green Chem. 2017, 19, 2286–2295.